近日，中国科协生命科学学会联合体开展年度“中国生命科学十大进展”评选，最终确定7个知识创新类和3个技术创新类成果为2024年度“中国生命科学十大进展”。
澎湃新闻发现，其中四项与上海有关。而“通用型CAR-T细胞治疗复发难治性自身免疫性疾病”和“实现一年生与多年生植物的自由转换”等两个项目由来自上海的科研团队完成。
此次评选出的“实现一年生与多年生植物的自由转换”项目为设计与培育多年生作物奠定了理论基础。
“通用型CAR-T细胞治疗复发难治性自身免疫性疾病”成功治疗了严重难治性硬皮病和炎性肌病患者，对广泛使用CAR-T治疗和降低其治疗费用起到了极大的推动作用。
“紫杉醇生物合成”项目打通了紫杉醇生物合成途径，是开启紫杉醇生物制造领域大门的重要里程碑。
衰老的时空编程及干预
衰老是复杂的生物学过程，具有显著时空异质性。在复杂时空背景下，揭示衰老的关键驱动因素和开发安全有效的干预措施，是衰老科学研究面临的重大挑战。
中国科学院动物研究所刘光慧、分子细胞科学卓越创新中心周斌、北京基因组研究所张维绮、动物研究所曲静等团队，通过建立体内衰老细胞谱系示踪技术并结合系统空间转录组，精确定位和追踪体内衰老细胞和微环境的动态变化，并解析其驱动器官衰老的机制；以衰老细胞为时空坐标，揭示了免疫球蛋白超载在衰老和器官失稳中的关键作用；通过构建评估生理年龄的灵长类衰老时钟体系，为包括二甲双胍在内的衰老干预措施提供了量化评估工具。以上成果为衰老研究提供了新范式，拓宽了其科学边界，也为衰老及其相关疾病的临床干预奠定了基础，受到国际专业期刊的亮点评价。
衰老的时空编程及干预
新型肠道菌源酶跨界调控代谢性疾病的作用机制与防治新策略
肠道菌群与疾病发生发展密切相关，但目前靶向菌群多为整体性干预措施，缺乏特异性治疗策略，如何精准调控肠道菌群是国际生命科学研究的前沿问题。
北京大学姜长涛、乔杰及山东大学刘双江团队等合作，提出“肠道菌源酶跨界调控宿主稳态”新理论，开发点击代谢组学技术，发现菌群宿主互作关键信使胆汁酸的全新修饰类型——3-酰基化修饰，鉴定了3-琥珀酰胆酸的合成酶BAS-suc，深入解析了BAS-suc介导的3-琥珀酰胆酸生成，进而通过菌群互作促进嗜黏蛋白阿克曼氏菌生长，修复肠屏障损伤，逆转代谢相关脂肪性肝炎的分子机制。国际专业期刊专文评述，认为本项目“创新性的攻克了靶向肠道菌群的靶点发现与药物研发瓶颈”。团队进一步围绕BAS-suc开展了工程菌构建、激动剂开发等系列临床转化研究，开辟了代谢性疾病干预新路径。
新型肠道菌源酶BAS-suc跨界调控代谢性疾病
通用型CAR-T细胞治疗复发难治性自身免疫性疾病
长期以来，彻底治愈红斑狼疮、硬皮病、多发性硬化症等自身免疫性疾病，是全球共同面临的医学难题。现有免疫抑制药物虽然可在一定程度上缓解病情，却不能完全阻止疾病的进展，反而可能带来使人虚弱的副作用。
今年7月发表在国际专业期刊上的一项研究可能开辟自身免疫性疾病治疗的新纪元。由中国人民解放军海军军医大学长征医院徐沪济领衔、联合华东师范大学杜冰、刘明耀团队以及上海邦耀生物科技有限公司，采用我国自主研发的异体CAR-T细胞开展临床研究，在全球首次成功治愈了严重自身免疫性疾病。
该项研究克服了传统自体CAR-T细胞治疗的局限性，创新性地对来自健康供者的细胞进行基因编辑后研制的异体通用型CAR-T细胞，在保障安全的前提下，成功治疗了严重难治性硬皮病和炎性肌病患者，取得了显著的疗效，对广泛使用CAR-T治疗和降低其治疗费用起到了极大的推动作用。
CAR-T细胞疗法先驱Carl June教授称该研究“将改变了自身免疫病的治疗范式”。国际专业期刊官网在头版头条发表对该研究报道指出，“它标志着通用型CAR-T细胞治疗在该领域的应用和推广进入了新阶段”。徐沪济教授因此入选相关国际专业期刊“2024年十大人物”，CAR-T细胞治疗自身免疫病入选相关国际专业期刊“2024年十大科学突破”。
TyU19 的制备和使用
异染色质形成机制
旁着丝粒区域由快速演化且高度重复的卫星序列组成，该区域在不同物种间均以异染色质状态存在。异染色质的概念最早于1928年提出。2000年，首类组蛋白甲基化酶SUV39H家族的发现使得其催化的H3K9甲基化成为旁着丝粒异染色质的分子标志。然而，两个长期的未解之谜是：1.旁着丝粒区是怎样被识别并起始异染色质形成的？2.不同物种间不保守的卫星序列是如何被保守的分子机器所识别的？
中国科学院生物物理研究所朱冰团队发现保守的锌指蛋白ZNF512利用其非连续排布的锌指结构域识别富集于旁着丝粒区内的保守的不连续的TTC序列元件，并直接招募SUV39H家族蛋白，从而起始异染色质形成。在回答了近百年的科学困惑的同时，本发现也为TTC元件异常扩增导致FXN基因异染色质化并诱发共济失调症提供了机制性解释。
脊椎动物中旁着丝粒异染色质的从头建立机制
紫杉醇生物合成
紫杉醇是全球销量第一的植物天然广谱抗癌药物。然而，紫杉醇生产高度依赖红豆杉资源和化学合成，环境污染大，生产成本高。打通紫杉醇生物合成通路是半个世纪以来全世界广泛关注的重大挑战性难题，对于保障人们生命健康和生态环境安全具有重要意义。
中国农业科学院农业基因组研究所闫建斌团队联合北京大学雷晓光等团队，发现了紫杉醇生物合成途径中的关键酶，阐明了颠覆传统认知的紫杉醇关键药效基团的形成机制，实现了紫杉醇前体巴卡亭III分子的异源合成，打通了紫杉醇生物合成途径。该成果被认为是开启紫杉醇生物制造领域大门的重要里程碑，标志着“中国在紫杉醇生物合成理论和技术上处于世界领先地位”，成为“加强基础研究，培育新质生产力（科技自立自强）”和“勇当高水平科技自立自强的排头兵”的典范等。
紫杉醇独特四元环结构的酶学机制与前体分子合成途径的异源重建
实现一年生与多年生植物的自由转换
培育和推广多年生作物对于推动农业可持续性发展和应对未来气候变化具有重要意义。然而，由于缺乏研究模式，实验周期长，“多年生特性是由什么基因来决定的”一直是一个难以破解的“黑匣子”。
一年生与多年生植物的自由转换
中国科学院分子植物科学卓越中心王佳伟研究组通过构建跨物种遗传群体和正向遗传学手段，成功定位了控制植物多年生生活习性的三个关键MADS-box基因。这些基因的剂量叠加决定了植物的多年生特性。尤为引人注目的是，仅通过引入这三个基因中的一个到一年生植物中，就足以改变其生活史策略，使一年生植物转变为多次结实的多年生植物。该研究首次克隆了决定植物寿命长短的关键基因，并实现了一年生与多年生植物的自由转换，相关成果为设计与培育多年生作物奠定了理论基础，并入选相关国际专业期刊2024年度最佳论文之一。
缺血性脑血管病再灌注治疗创新药物与方法
脑血管病是我国居民致残和死亡的第一位原因，其中80%为缺血性脑血管病，而降低致残的最有效手段之一就是静脉溶栓，但静脉溶栓药物阿替普酶存在全球短缺、我国完全依赖进口和溶栓治疗时间窗窄等临床难题。
首都医科大学附属北京天坛医院王拥军团队实现了我国溶栓用药选择从1种到4种的飞跃、扩大时间窗的静脉溶栓方案使溶栓治疗的适应证人群增加90%，彻底解决了溶栓治疗的“卡脖子”难题、推动了新型溶栓药物上市。相关国际专业期刊同期述评“该项成果为新型溶栓药在缺血性卒中领域的应用提供了证据”，“为卒中治疗领域的巨大飞跃”，“其试验结果是令人信服的”。
缺血性脑血管病再灌注治疗创新药物
DNA断裂感受器MRN复合物乳酸化修饰调控肿瘤化疗耐药机制
放化疗是癌症治疗的重要手段，但随着治疗的深入，肿瘤细胞会逐渐产生耐药性，成为治疗的一大挑战。DNA断裂感受器复合体MRE11-RAD50-NBS1（MRN复合物）介导的高效DNA修复能力能够修复这些损伤，从而降低药物的细胞毒性，导致化疗耐药性增强。
中山大学张常华、何裕隆、尹东团队，联合同济大学袁健、东南大学顾忠泽以及英国癌症研究院Axel Behrens团队，深入研究发现乳酸可以促进MRN复合物中的NBS1和MRE11蛋白发生乳酸化修饰，增强复合物的组装和功能，激活同源重组修复，提高肿瘤细胞对放化疗的抵抗力。研究成果实现了两个“从0到1”的突破：破解了肿瘤糖代谢Warburg效应的百年谜题；发现阻断DNA损伤修复的靶向药物司替戊醇。相关国际专业期刊评价“该研究具有划时代意义，开辟了肿瘤耐药研究新领域”。
MRN复合物NBS1（左图）和MRE11（右图）乳酸化修饰促进DNA损伤修复诱导肿瘤化疗耐药的分子机制
精准分期和分子分型指导的鼻咽癌免疫治疗新策略
中山大学肿瘤防治中心孙颖教授团队针对鼻咽癌临床分期不精准、缺乏分子指标、晚期疗效差，取得如下成果。
首先建立了包括6个中心9273例的大样本鼻咽癌人群队列，采用影像学和大数据等技术，提出了新的临床分期标准；同时采用循环游离DNA液体活检技术，绘制了EB病毒DNA动态变化图谱，创新性地首次提出动态分子分型；通过国际公认的前瞻性、多中心、平行对照临床试验，首次证实在传统放化疗基础上联合使用PD-1抑制剂免疫治疗，将高危患者的治疗失败风险降低了42%，毒副反应可控。研究成果已经被美国临床分期标准、国际UpToDate及中国临床肿瘤学会CSCO指南采纳，在国内外推广应用，标志着鼻咽癌进入了新的免疫治疗时代。上述研究由中国学者独立完成，发表于国际专业医学期刊，其中一篇为期刊封面论文。
精准分期和分子分型指导的鼻咽癌免疫治疗新策略
共生菌环境干预阻断蚊媒病毒流行
蚊媒病毒性传染病对全球公共卫生安全构成严重威胁。然而，针对大多数蚊媒病毒性传染病尚无特效药物或疫苗，严重缺乏治疗预防措施。
清华大学程功、朱毅斌团队与云南省畜牧兽医科学院王静林、华大生命科学研究院王达希合作，从云南边境地区鉴定出一种可显著降低蚊虫病毒易感性的环境共生菌Rosenbergiella_YN46，揭示了其阻断病毒传播的分子机制，为发展基于共生菌的生态友好型蚊媒病毒防控理论奠定了新基础。通过在云南登革热疫区的现场干预研究，团队实现了白纹伊蚊肠道中 Rosenbergiella_YN46的稳定定植，有效阻断病毒在野外传播。该成果为蚊媒病毒性传染病防控提供了绿色、可持续的新路径，奠定了基于微生物组调控的病媒生物防控体系基础，为公共卫生防控从化学干预向生态型策略的转型提供了新思路。
共生菌环境干预阻断蚊媒病毒流行
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